Клацид ребенку 1 год

Первые данные о фармакокинетике были получены при изучении таблеток кларитромицина. Препарат быстро всасывается в ЖКТ. Абсолютная биодоступность таблеток кларитромицина по 50 мг составляет примерно 50%. Пища несколько задерживала начало всасывания и образование активного метаболита 14-ОН-кларитромицина, однако не влияла на биодоступность препарата.

In vitro

В исследованиях in vitro связывание кларитромицина с белками плазмы составляло в среднем около 70% при клинически значимых концентрациях от 0,45 до 4,5 мкг/мл.

Здоровые

Биодоступность и фармакокинетику суспензии кларитромицина изучали у здоровых взрослых и детей. При однократном приеме у взрослых биодоступность суспензии была эквивалентной таковой для таблеток (в обоих случаях доза составляла 250 мг) или несколько превышала ее. Как и в случае таблеток, пища несколько задерживала всасывание суспензии кларитромицина, но не влияла на общую биодоступность препарата. Cmax, AUC и T1/2 кларитромицина при приеме детской суспензии (после еды) составляли 0,95 мкг/мл, 6,5 мкг·ч/мл и 3,7 ч соответственно, а при приеме таблетки 250 мг натощак – 1,1 мкг/мл; 6,3 мкг·ч/мл и 3,3 ч.

При применении суспензии кларитромицина в дозе 250 мг каждые 12 ч у взрослых равновесные уровни в крови практически достигались к приему пятой дозы. При этом параметры фармакокинетики были следующими: Cmax – 1,98 мкг/мл, AUC – 11,5 мкг·ч/мл, Tmax – 2,8 ч и T1/2 – 3,2 ч – для кларитромицина и соответственно – 0,67; 5,33; 2,9 и 4,9 – для 14-ОН-кларитромицина. У здоровых людей сывороточные концентрации достигали пика в течение 2 ч после приема внутрь. Css главного метаболита – 14-ОН-кларитромицина – составляет около 0,6 мкг/мл, а T1/2 при применении препарата в дозе 250 мг каждые 12 ч равен 5-6 ч. При назначении кларитромицина в дозе 500 мг каждые 12 ч Css 14-ОН-кларитромицина несколько выше (до 1 мкг/мл), а T1/2 составляет около 7 ч. При применении обеих доз равновесные концентрации метаболита обычно достигаются в течение 2-3 дней. При назначении кларитромицина в дозе 250 мг каждые 12 ч примерно 20% дозы выводится почками в неизмененном виде. При его применении в дозе 500 мг каждые 12 ч, в неизмененном виде почками выводится примерно 30% дозы. Почечный клиренс кларитромицина существенно не зависит от дозы и приближается к нормальной скорости клубочковой фильтрации. Основным метаболитом, обнаруживаемым в моче, является 14-ОН-кларитромицин, доля которого составляет 10-15% от дозы (250 или 500 мг каждые 12 ч).

Больные

Кларитромицин и его 14-ОН-метаболит хорошо распределяются в ткани и жидкости организма. Тканевые концентрации обычно в несколько раз выше сывороточных. В таблице 1 приведены примеры тканевых и сывороточных концентраций.

Таблица 1

Концентрации при приеме в дозе 250 мг каждые 12 ч

У детей, нуждающихся в пероральном лечении антибиотиками, кларитромицин характеризуется высокой биодоступностью. При этом профиль его фармакокинетики был сходным с таковыми у взрослых, принимавших ту же суспензию. Препарат быстро и хорошо всасывается у детей. Пища несколько задерживает всасывание кларитромицина, однако не оказывает существенное влияние на его биодоступность или фармакокинетические свойства.

Равновесные параметры фармакокинетики кларитромицина, достигнутые через 5 дней (девятая доза), были следующими: Cmax – 4,6 мкг/мл, AUC – 15,7 мкг·ч/мл и Tmax – 2,8 ч; соответствующие значения для 14-ОН-метаболита: 1,64 мкг/мл; 6,69 мкг·ч/мл и 2,7 ч. Расчетные T1/2 кларитромицина и его метаболита – 2,2 и 4,3 ч соответственно.

У больных отитом через 2,5 ч после приема пятой дозы (7,5 мг/кг 2 раза в сутки) средние концентрации кларитромицина и 14-ОН-метаболита в среднем ухе составили 2,53 и 1,27 мкг/г. Концентрации препарата и его метаболита в 2 раза превосходили их сывороточные уровни.

Нарушение функции печени

Равновесные концентрации кларитромицина у больных с нарушенной функцией печени не отличаются от таковых у здоровых людей, в то время как уровни 14-ОН-кларитромицина были ниже. Снижение образования 14-ОН-кларитромицина у пациентов с нарушенной функцией печени, по крайней мере частично, нивелировалось увеличением почечного клиренса кларитромицина по сравнению с таковым у здоровых людей.

Нарушение функции почек

Фармакокинетика кларитромицина изменялась также у пациентов с нарушением функции почек, которые получали препарат внутрь в дозе 500 мг повторно. У таких больных уровни в плазме, T1/2, Cmax, Cmin и AUC кларитромицина и его 14-ОН-метаболита были выше, чем у здоровых людей. Отклонения этих параметров коррелировали со степенью почечной недостаточности: при более выраженном нарушении функции почек различия были более значительными (см. «Способ применения и дозы»).

Пожилые люди

В сравнительном исследовании у пожилых здоровых людей, получавших кларитромицин повторно внутрь в дозе 500 мг, выявили повышение уровней препарата в плазме и замедление выведения по сравнению с таковыми у молодых здоровых людей. Однако разницы между двумя группами не выявили, когда была внесена поправка на Cl креатинина. Был сделан вывод о том, что изменения фармакокинетики кларитромицина отражают функцию почек, а не возраст больного.

Больные с микобактериальными инфекциями

Css кларитромицина и 14-ОН-кларитромицина у больных с ВИЧ-инфекцией, получавших кларитромицин в обычных дозах в виде таблеток у взрослых и суспензии у детей, были сходными с таковыми у здоровых людей. Однако при применении кларитромицина в более высоких дозах, которые могут потребоваться для лечения микобактериальных инфекций, концентрации антибиотика могут значительно превышать обычные.

У детей с ВИЧ-инфекцией, принимавших кларитромицин в дозе 15-30 мг/кг/сут в 2 приема, равновесные значения Cmax обычно составляли от 8 до 20 мкг/мл. Однако у детей с ВИЧ-инфекцией, получавших суспензию кларитромицина в дозе 30 мг/кг/сут в 2 приема, Cmax достигала 23 мкг/мл.

При применении препарата в более высоких дозах отмечалось удлинение T1/2 по сравнению с таковым у здоровых людей, получавших кларитромицин в обычных дозах. Увеличение концентраций в плазме и длительности T1/2 при назначении кларитромицина в более высоких дозах согласуется с известной нелинейностью фармакокинетики препарата.

Источник

Антибиотик из группы макролидов кларитромицин широко используется в педиатрической практике, поскольку обладает высокой эффективностью при многих инфекционных заболеваниях и имеет благоприятный профиль безопасности.

Общая характеристика препарата

Кларитромицин – полусинтетический препарат, относящийся к 14-членным макролидам. Как и другие макролиды, кларитромицин обладает высокой активностью в отношении многих грамположительных бактерий – Staphylococcus (метициллин-чувствительных), Streptococcus (включая пневмококки), Enterococcus, Listeria monocytogenes, Corynebacterium diphtheriae. К кларитромицину чувствительны некоторые грамотрицательные бактерии – Moraxella catarrhalis, Bordetella pertussis, Neisseria, Campylobacter jejuni, Helicobacter pylori (активность против последнего микроорганизма выше, чем у других макролидов). Кларитромицин является одним из двух макролидов (наряду с азитромицином), обладающих клинически значимой активностью в отношении Haemophilus influenzae. Как и другие макролиды, кларитромицин высокоактивен в отношении атипичных бактерий – Mycoplasma, Ureaplasma, Chlamydia, Legionella, Rickettsia. Важной особенностью кларитромицина является высокая активность в отношении атипичных микобактерий (Mycobacterium avium complex). Также препарат активен в отношении некоторых анаэробных бактерий и токсоплазм [1-2]. Особенностью кларитромицина является образование в организме активного метаболита – 14-гидроксикларитромицина (14-ГОКМ), который также обладает антибактериальной активностью. В отношении чувствительных возбудителей у кларитромицина и его активного метаболита наблюдается аддитивный или синергический эффект. В связи с этим эффект антибиотика in vivo может быть выше, чем in vitro. В частности, активность самого кларитромицина против гемофильной палочки in vitro невелика, однако она усиливается in vivo за счет действия 14-ГОКМ [1-2].

Кларитромицин оказывает преимущественно бактериостатическое действие, но в высоких дозах препарат может оказывает бактерицидное действие на ряд возбудителей – S. pyogenes, S. pneumoniae, H. influenzae, M. catarrhalis, L. pneumophila и M. avium. Помимо основного антибактериального эффекта, обусловленного нарушением синтеза белка на рибосомах бактерий, у кларитромицина имеются выраженные дополнительные антимикробные свойства:

• постантибиотический эффект в отношении некоторых возбудителей (S. pneumoniae, H. influenzae и M. catarrhalis) [1-2];
• подавление факторов вирулентности Pseudomonas aeruginosa – кларитромицин способен подавлять у данного возбудителя двигательную активность и способность к формированию биопленок [3].

Кларитромицин обладает целым рядом терапевтически выгодных неантибактериальных эффектов – иммуномодулирующим, противовоспалительным, мукорегуляторным, которые имеют важное значение для лечения респираторных заболеваний, причем не только бактериальной, но и вирусной этиологии, а также заболеваний неинфекционной природы.

В экспериментальных исследованиях были установлены механизмы неантибактериальных эффектов кларитромицина:

• усиление фагоцитоза апоптотических нейтрофилов альвеолярными макрофагами ведет к предотвращению выделения нейтрофильных протеаз и их воздействию на дыхательные пути [4];
• ингибирование активации ядерного фактора транскрипции (NF-каппа-B) в мононуклеарных клетках крови и клетках легочного эпителия сопровождается подавлением выработки провоспалительных цитокинов – фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-альфа), интерлейкинов ИЛ-6, ИЛ-8 и др. [6];
• подавление экспрессии генов, кодирующих индуцибельную синтазу оксида азота (iNOS), ведет к снижению образования NO в эпителии дыхательных путей и альвеолярных макрофагах [5];
• снижение уровня ИЛ-4 с повышением соотношения Т-хелперов 1-го и 2-го типа (Th1/Th2) [7];
• снижение влияния липополисахарида (бактериального эндотоксина) на бокаловидные клетки эпителия дыхательных путей ведет к уменьшению гиперсекреции слизи [8];
• торможение гиперплазии бокаловидных клеток в дыхательных путях, индуцируемой ИЛ-13, также ведет к уменьшению гиперсекреции слизи [9].

Фармакокинетика кларитромицина хорошо изучена. Биодоступность препарата при пероральном приеме составляет 52-55%, при этом пища не снижает этот показатель. Максимальная концентрация препарата в крови после приема внутрь наблюдается в среднем через 2-3 часа. Кларитромицин активно метаболизируется в печени при участии цитохрома P450 с образованием различных метаболитов, прежде всего 14-ГОКМ. Связывание препарата с белками плазмы составляет от 42% до 70%, что зависит от концентрации в крови. Кларитромицин и 14-ГОКМ создают высокие концентрации в различных органах, тканях и биологических жидкостях, в том числе в назальном секрете, миндалинах, жидкости среднего уха, легочной ткани, мокроте. Высокие концентрации препарата и его активного метаболита наблюдаются в фагоцитах [1-2]. Важные данные были получены при исследовании внутрилегочной фармакокинетики кларитромицина в сравнении с азитромицином, ципрофлоксацином и цефуроксимом у 68 добровольцев. Через 6 часов после однократного приема стандартной дозы препаратов (500 мг для каждого) у кларитромицина и 14-ГОКМ отмечались очень высокие концентрации в альвеолярных клетках (азитромицин был обнаружен в них только через 12 часов). При этом высокие концентрации кларитромицина и 14-ГОКМ сохранялись и в сыворотке крови (в сумме они превышали концентрации всех остальных антибиотиков). Кроме того, кларитромицин был единственным антибиотиком, обнаруженным в жидкости, выстилающей легочный эпителий [10]. Период полувыведения кларитромицина составляет от 3 до 8 часов, что зависит от дозы. От 20% до 40% препарата выводится с мочой в неизмененном виде, 10-15% – в виде метаболитов. Около 40% препарата выводится со стулом [1-2].

Рекомендации по применению в педиатрии

Кларитромицин рекомендован для применения у детей при инфекциях различной локализации, вызванных чувствительными бактериями:

• заболевания верхних дыхательных путей и ЛОР-органов – стрептококковый тонзиллофарингит, бактериальный риносинусит, острый средний отит [1-2, 11];
• заболевания нижних дыхательных путей – острый бронхит, обострение хронического бронхита, пневмония (препарат включен в стандарты медицинской помощи больным острым бронхитом и пневмонией Минздравсоцразвития РФ для взрослых и детей в амбулаторно-поликлинических условиях) [1-2, 12-14];
• заболевания желудочно-кишечного тракта, ассоциированные с H. pylori (в составе эрадикационной терапии) [1-2];
• заболевания кожи и мягких тканей [1-2];
• заболевания, вызванные M. avium (профилактика и лечение) [1-2].

Также в литературе представлены результаты клинических исследований, рассматривавших применение кларитромицина при других респираторных заболеваниях. Учитывая способность макролидов подавлять факторы вирулентности P. aeruginosa, наличие у них противовоспалительного и иммуномодулирующего эффектов, в последние годы проводятся исследования эффективности длительных курсов макролидов у больных с муковисцидозом. В научной литературе представлены результаты исследования по применению макролидов в лечении бронхиальной астмы. Применение антибиотиков данного класса обусловлено как активностью в отношении бактерий, играющих роль в патогенезе бронхиальной астмы, так и наличием у препаратов неантибактериальных эффектов, терапевтически выгодных при бронхиальной астме [1-2].

Оригинальный препарат кларитромицина – Клацид® зарегистрирован в России для использования у детей в виде таблеток, покрытых оболочкой (250 и 500 мг), и порошка для приготовления суспензии для приема внутрь (125 мг/5 мл и 250 мг/5 мл). Препарат в пероральной форме не имеет возрастных ограничений, но таблетки могут использоваться у детей с 3-летнего возраста. У детей до 12 лет предпочтительно применение суспензии в дозе 7,5 мг/кг каждые 12 часов (не более 500 мг в сутки), старше 12 лет по 250-500 мг каждые 12 часов. Обычный курс лечения составляет от 5 до 14 дней.

Профиль безопасности

Безопасность лекарственных препаратов имеет особое значение в педиатрии, поскольку у детей возможно развитие нежелательных реакций, несвойственных для пациентов во взрослом возрасте. Макролиды относятся к числу наиболее безопасных антибактериальных препаратов. Они крайне редко вызывают тяжелые нежелательные реакции [1, 15].

Безопасность кларитромицина, в том числе в педиатрической практике, хорошо изучена в многочисленных клинических исследованиях. У детей чаще всего отмечаются нежелательные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея, тошнота и рвота, боли в животе) – их частота около 15%, а также головные боли – их частота около 1,6%. Также при использовании кларитромицина может отмечаться повышение уровня трансаминаз. Остальные реакции встречались в единичных случаях. Нежелательные реакции при использовании препарата обычно носят легкий непродолжительный характер и редко требуют отмены препарата [1-2].

Данные научной литературы свидетельствуют о том, что макролидные антибиотики редко вызывают аллергические реакции [1, 16]. Установлено, что в реальной клинической практике аллергия на макролиды встречаются существенно реже, чем аллергия на пенициллины [17].

В ретроспективном исследовании большой популяции (около 150 тыс. человек) был оценен риск кожной реакции на различные антибактериальные препараты. За период в 1,5 года более 13 тыс. человек (в том числе более 2000 детей) получали почти 20 тыс. курсов антибактериальной терапии. В целом кожная реакция отмечалась у 135 пациентов, что составило примерно 1%. Однако частота кожных реакций на отдельные группы препаратов имела отличия – реже всего она отмечалась при использовании макролидов, она была существенно меньше (в 3 и более раза), чем на пенициллины, фторхинолоны и ко-тримоксазол (рис.) [18].

Особым вопросом безопасности макролидов является их гепатотоксичность, поскольку в научной литературе описаны случаи серьезного поражения печени при их использовании [1]. В недавнем обзоре научной литературе были проанализированы данные о безопасности различных антибиотиков для печени. Установлено, что гепатотоксические реакции при использовании фторхинолонов, тетрациклинов, макролидов и пенициллина наблюдаются существенно реже, чем при использовании амоксициллина/клавуланата, ко-тримоксазола, сульфаниламидов, препаратов для лечения туберкулеза. В частности, частота нежелательных эффектов со стороны печени при использовании эритромицина и кларитромицина составляет менее 4 случаев на 100 тыс. назначений, что меньше средней частоты гепатотоксических реакций на антибактериальные препараты в целом. При этом отмечено, что гепатотоксичность антибиотиков обычно проявляется при длительном курсе применения, использовании высоких доз препарата, у пожилых людей, у пациентов с исходной патологией печени, при одновременном применении гепатотоксических лекарственных средств и алкоголя [19].

При использовании кларитромицина необходимо учитывать, что препарат оказывает ингибирующее действие на цитохром P450, который участвует в метаболизме многих лекарственных средств. При одновременном использовании с такими средствами может повышаться их концентрация в крови и возникать риск токсического эффекта, а также снижаться эффективность кларитромицина [1-2]. Необходимо отметить, что частота и выраженность лекарственных взаимодействий при использовании кларитромицина ниже, чем при использовании эритромицина [20].

Таким образом, более 20-летний опыт использования кларитромицина (Клацид®) в клинической практике и, в частности, в педиатрии свидетельствует о высокой эффективности и безопасности препарата.

Литература

1. Страчунский Л. С., Козлов С. Н. Макролиды в современной клинической практике. Смоленск: Русич, 1998. 303 с.
2. Рачина С. А., Страчунский Л. С., Козлов Р. С. Кларитромицин: есть ли потенциал для клинического применения в XXI веке? // Клин. микробиол. антимикроб. химиотер. 2005, т. 7, № 4, 369-392.
3. Wozniak D. J., Keyser R. Effects of subinhibitory concentrations of macrolide antibiotics on Pseudomonas aeruginosa // Chest. 2004, vol. 125, suppl. 2, p. 62-69.
4. Yamaryo T., Oishi K., Yoshimine H. et al. Fourteen-member macrolides te the phosphatidylserine receptor-dependent phagocytosis of apoptotic neutrophils by alveolar macrophages // Antimicrob. Agents Chemother. 2003, vol. 47, № 1, р. 48-53.
5. Tamaoki J. The effects of macrolides on inflammatory cells // Chest. 2004, vol. 125, suppl. 2, p. 41-50.
6. Ichiyama T., Nishikawa M., Yoshitomi T. et al. Clarithromycin inhibits NF-kappa B activation in human peripheral blood mononuclear cells and pulmonary epithelial cells // Antimicrob. Agents Chemother. 2001, vol. 45, № 1, р. 44-47.
7. Williams A. C., Galley H. F., Watt A. M., Webster N. R. Differential effects of three antibiotics on T helper cell cytokine expression // J. Antimicrob. Chemother. 2005, vol. 56, № 3, р. 502-506.
8. Tamaoki J., Takeyama K., Yamawaki I. et al. Lipopolysaccharide-induced goblet cell hypersecretion in the guinea pig trachea: inhibition by macrolides // Am. J. Physiol. 1997, vol. 272, p. 15-19.
9. Tanabe T., Kanoh S., Tsushima K. et al. Clarithromycin inhibits interleukin-13-induced goblet cell hyperplasia in human airway cells // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2011, vol. 45, № 5, 1075-1083.
10. Conte J. E. Jr., Golden J., Duncan S. et al. -dose intrapulmonary pharmacokinetics of azithromycin, clarithromycin, ciprofloxacin, and cefuroxime in volunteer subjects // Antimicrob. Agents Chemother. 1996, vol. 40, № 7, р. 1617-1622.
11. Баранов А. А., Богомильский М. Р., Волков И. К. и др. Применение антибиотиков у детей в амбулаторной практике: практические рекомендации // КМАХ. 2007, т. 9, № 3, c. 200-210.
12. Внебольничная пневмония у детей: распространенность, диагностика, лечение, профилактика. Научно-практическая программа. М.: Оригинал-макет, 2011. 64 с.
13. Приказ Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации от 12 февраля 2007 г. № 108 «Об утверждении стандарта медицинской помощи больным с острым бронхитом».
14. Приказ Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации от 8 июня 2007 г. № 411 «Об утверждении стандарта медицинской помощи больным с пневмонией, вызванной Streptococcus pneumoniae; пневмонией, вызванной Haemophilus influenzae (палочкой Афанасьева-Пфейффера); бактериальной пневмонией, неклассифицированной в других рубриках; пневмонией, вызванной другими инфекционными возбудителями, неклассифицированной в других рубриках; пневмонией без уточнения возбудителя; абсцессом легкого с пневмонией (при оказании специализированной помощи)».
15. Periti P., Mazzei T., Mini E., Novelli A. Adverse effects of macrolide antibacterials // Drug Saf. 1993, vol. 9, № 5, p. 346-364.
16. Araujo L., Demoly P. Macrolides allergy // Curr. Pharm. Des. 2008, vol. 14, № 27, p. 2840-2862.
17. Lutomski D. M., Lafollette J. A., Biaglow M. A., Haglund L. A. Antibiotic allergies in the medical record: effect on drug selection and assessment of validity // Pharmacotherapy. 2008, vol. 28, № 11, p. 1348-1353.
18. Van der Linden P. D., van der Lei J., Vlug A. E., Stricker B. H. Skin reactions to antibacterial agents in general practice // J. Clin. Epidemiol. 1998, vol. 51, № 8, p. 703-708.
19. Andrade R. J., Tulkens P. M. Hepatic safety of antibiotics used in primary car // J. Antimicrob. Chemother. 2011, vol. 66, № 7, p. 1431-1446.
20. Principi N., Esposito S. Comparative tolerability of erythromycin and newer macrolide antibacterials in paediatric patients // Drug Saf. 1999, vol. 20, № 1, p. 25-41.

Н. А. Геппе, доктор медицинских наук, профессор

И. А. Дронов, кандидат медицинских наук

ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова Минздравсоцразвития России, Москва

Контактная информация об авторах для переписки: geppe@mma.ru

Источник